Biosimilars: co by měli pacienti zvážit? - stanovisko EULAR

V Evropské unii dnes žije více než 120 miliónů lidí s revmatickým a muskuloskeletálním onemocněním. Pro tyto osoby je nanejvýš důležitý přístup k bezpečným, účinným a cenově dostupným lékům. Vývoj a zavádění biologických léčivých přípravků (biologik) v posledních letech výrazně přispělo k lepší léčbě některých onemocnění a mnoha lidem s revmatickými a muskuloskeletálními onemocněními výrazně zvýšilo kvalitu života.

Těmto originálním biologikům pomalu končí období patentové ochrany. Výrobci proto využívají příležitosti k vývoji velmi podobných verzí originálních registrovaných biologik, které se nazývají biologicky podobné léčivé přípravky (biosimilars). Biosimilars mohou být k dostání za nižší cenu než originální léčivé přípravky, čímž mohou být pro pacienty dostupnější a lékařům mohou nabízet více možností léčby. Stálý výbor osob postižených artritidou/revmatismem v Evropě při Evropské lize proti revmatismu (EULAR Standing Committee of People with Arthritis/Rheumatism in Europe – EULAR SCPARE) vítá tyto nové možnosti léčby, které pacientům umožňují efektivnější zvládání jejich nemoci.

Avšak stejně jako při každém zavádění nových léčiv vzbuzují biosimilars u pacientů celou řadu otázek a obav, počínaje registračním procesem a konče bezpečností a riziky. Pacienti a organizace sdružující pacienty v kontextu národních členských organizací EULAR chtějí navíc vědět, jaké stanovisko zaujímá k biosimilars Evropská liga proti revmatismu (EULAR). Stálý výbor EULAR SCPARE proto vypracoval následující stanovisko, které se vyjadřuje k některým z aktuálních otázek a uvádí další potřebné informace, aby pacienti přípravkům biosimilars lépe rozuměli a dokázali je lépe posoudit, mají-li učinit informované rozhodnutí.

 

Co je biosimilar?

Evropská léková agentura (European Medicines Agency – EMA) popisuje biosimilar následovně: „Biosimilar je biologický léčivý přípravek, který je vyvinut tak, aby byl podobný již existujícímu biologickému léčivému přípravku („referenčnímu přípravku“). Biosimilars nejsou totéž jako generika, která mají jednodušší chemickou strukturu a považují se za totožná se svými referenčními léčivými přípravky. Účinná látka v léčivém přípravku biosimilar a příslušném referenčním léčivém přípravku je v zásadě stejná biologická látka, avšak mohou mezi nimi být drobné rozdíly dané jejich komplexní povahou a výrobními metodami. Podobně jako referenční léčivý přípravek má biosimilar určitý stupeň přirozené variability. V případě registrace léčivého přípravku biosimilar musí být prokázáno, že jeho variabilita a jakékoli rozdíly při porovnání s jeho referenčním léčivým přípravkem nemají vliv na jeho bezpečnost ani účinnost.“ 1

Navzdory své zdánlivé jednoduchosti přiměl tento popis Evropské lékové agentury pacienty klást si některé z následujících otázek o biosimilars a jejich využití v klinické praxi při léčbě revmatických a muskuloskeletálních onemocnění.

 

Registrace: Kdo má na starosti schvalování biosimilars?

Evropská unie byla prvním regionem na světě, kde byl stanoven právní rámec a regulační mechanismus pro biosimilars.2 Ze zákona jsou tyto léčivé přípravky kontrolovány centrálně Evropskou lékovou agenturou (EMA) a musí splňovat obecné vědecké metodické pokyny vztahující se k biologickým léčivým přípravkům a podléhají stejně přísnému regulačnímu posuzování u příslušného regulačního orgánu jako všechny ostatní biofarmaceutické přípravky. Evropská komise vydala několik rozhodnutí, která se věnují registraci těchto léčivých přípravků na základě vědeckých stanovisek Evropské lékové agentury. Výsledná registrace přípravku pro uvedení na trh platí ve všech členských státech EU. První léčivý přípravek biosimilar byl schválen Evropskou komisí v roce 2006, takže biosimilars nejsou žádnou novinkou.

Pokud je referenční léčivý přípravek několik let registrován v EU a je potvrzen jeho klinický přínos, nemusí se pro biosimilar „opakovat některé studie prováděné s referenčním léčivým přípravkem“.3 Pacienti k tomu dodávají, že tento postup umožňuje schválení biosimilars i po provedení velmi krátkých nebo omezených studií, přičemž není dost času na posouzení případného dlouhodobého účinku léku. Kromě toho zákony a právní předpisy EU připouštějí u biosimilars „extrapolaci“, což znamená, že srovnávací studie v kontextu jednoho onemocnění lze přenést na jiné indikace, aniž by bylo nutné provést před registrací jakékoli další studie. Pacienti chtějí vědět, jakou míru rizika to pro ně představuje. V reakci na tyto obavy pacientů vyvíjí Evropská léková agentura kritéria (EMA/129698/2012 a EMA/184035/2013), avšak aktuální situace je pro pacienty stále nejasná.

V širším kontextu vydala Světová zdravotnická organizace (WHO) v roce 2010 Metodické pokyny k hodnocení podobných biologických léčivých přípravků.4 Cílem těchto pokynů bylo poskytnout globálně akceptovatelné zásady pro schvalování biosimilars, které by zajistily kvalitu, bezpečnost a účinnost. Nicméně než budou všechny tyto zásady pevně zakotveny, jsou pacienti zneklidněni skutečností, že biosimilars mohou být dostupné přes hranice ze zemí, kde existují odlišné schvalovací postupy.

 

Rozdílnost: Co to znamená pro pacienty?

Účinná látka v přípravku biosimilar musí být z hlediska molekulárního a biologického složení podobná účinné látce referenčního biologika. Obě jsou však tvořeny složitými molekulami, které se vyrábějí za pomoci živých organismů. Vzhledem k této inherentní komplexnosti (složitosti) a rozdílnosti mezi jednotlivými šaržemi biologik vzniká biologická podobnost různých stupňů. Pro pacienty je toto důležitý bod. Navzdory ujištění Evropské komise, že „biosimilar a příslušný referenční léčivý přípravek mají mít stejný profil bezpečnosti a účinnosti,“5 přetrvávají u pacientů pochybnosti, zda tato variabilita nemůže znamenat další riziko. Zvýší přípravky biosimilars imunogenicitu? Budou mít stejné vedlejší účinky jako referenční biologikum?

 

Bezpečnost: Čeho se pacienti obávají?

Palčivou otázkou pro pacienty a organizace sdružující pacienty zůstává, zda se mohou spolehnout na bezpečnost přípravků biosimilars. Bezpečnost zahrnuje širokou škálu aspektů, včetně farmakovigilance a posuzování rizika.

 

Registrace: Kdo má na starosti schvalování biosimilars?

Evropská unie byla prvním regionem na světě, kde byl stanoven právní rámec a regulační mechanismus pro biosimilars.2 Ze zákona jsou tyto léčivé přípravky kontrolovány centrálně Evropskou lékovou agenturou (EMA) a musí splňovat obecné vědecké metodické pokyny vztahující se k biologickým léčivým přípravkům a podléhají stejně přísnému regulačnímu posuzování u příslušného regulačního orgánu jako všechny ostatní biofarmaceutické přípravky. Evropská komise vydala několik rozhodnutí, která se věnují registraci těchto léčivých přípravků na základě vědeckých stanovisek Evropské lékové agentury. Výsledná registrace přípravku pro uvedení na trh platí ve všech členských státech EU. První léčivý přípravek biosimilar byl schválen Evropskou komisí v roce 2006, takže biosimilars nejsou žádnou novinkou.

Pokud je referenční léčivý přípravek několik let registrován v EU a je potvrzen jeho klinický přínos, nemusí se pro biosimilar „opakovat některé studie prováděné s referenčním léčivým přípravkem“.3 Pacienti k tomu dodávají, že tento postup umožňuje schválení biosimilars i po provedení velmi krátkých nebo omezených studií, přičemž není dost času na posouzení případného dlouhodobého účinku léku. Kromě toho zákony a právní předpisy EU připouštějí u biosimilars „extrapolaci“, což znamená, že srovnávací studie v kontextu jednoho onemocnění lze přenést na jiné indikace, aniž by bylo nutné provést před registrací jakékoli další studie. Pacienti chtějí vědět, jakou míru rizika to pro ně představuje. V reakci na tyto obavy pacientů vyvíjí Evropská léková agentura kritéria (EMA/129698/2012 a EMA/184035/2013), avšak aktuální situace je pro pacienty stále nejasná.

V širším kontextu vydala Světová zdravotnická organizace (WHO) v roce 2010 Metodické pokyny k hodnocení podobných biologických léčivých přípravků.4 Cílem těchto pokynů bylo poskytnout globálně akceptovatelné zásady pro schvalování biosimilars, které by zajistily kvalitu, bezpečnost a účinnost. Nicméně než budou všechny tyto zásady pevně zakotveny, jsou pacienti zneklidněni skutečností, že biosimilars mohou být dostupné přes hranice ze zemí, kde existují odlišné schvalovací postupy.

 

Rozdílnost: Co to znamená pro pacienty?

Účinná látka v přípravku biosimilar musí být z hlediska molekulárního a biologického složení podobná účinné látce referenčního biologika. Obě jsou však tvořeny složitými molekulami, které se vyrábějí za pomoci živých organismů. Vzhledem k této inherentní komplexnosti (složitosti) a rozdílnosti mezi jednotlivými šaržemi biologik vzniká biologická podobnost různých stupňů. Pro pacienty je toto důležitý bod. Navzdory ujištění Evropské komise, že „biosimilar a příslušný referenční léčivý přípravek mají mít stejný profil bezpečnosti a účinnosti,“5 přetrvávají u pacientů pochybnosti, zda tato variabilita nemůže znamenat další riziko. Zvýší přípravky biosimilars imunogenicitu? Budou mít stejné vedlejší účinky jako referenční biologikum?

 

Bezpečnost: Čeho se pacienti obávají?

Palčivou otázkou pro pacienty a organizace sdružující pacienty zůstává, zda se mohou spolehnout na bezpečnost přípravků biosimilars. Bezpečnost zahrnuje širokou škálu aspektů, včetně farmakovigilance a posuzování rizika.

 

Farmakovigilance: Kdo monitoruje biosimilars?

Farmakovigilance je definována jako „vědecké a jiné aktivity související se zjišťováním, posuzováním, porozuměním a prevencí nežádoucích účinků nebo jiných problémů souvisejících s léčivem.“6 Cílem farmakovigilance je zdokonalovat péči o pacienty a zvyšovat jejich bezpečnost a poskytovat spolehlivé a vyvážené informace, které umožní efektivní posouzení profilu rizik a přínosů léčivých přípravků. Pacienti proto musí vědět, kde tyto informace najdou a jak a komu se nežádoucí účinky mají nahlásit, případně kdo je hlásí. Podle legislativy EU týkající se farmakovigilance mohou podezření na vedlejší účinky nahlásit sami pacienti, a to přímo příslušným vnitrostátním orgánům.7 Proto je pro pacienty důležité, aby věděli, která národní instituce veřejného zdravotnictví v jejich zemi odpovídá za registraci, sledování a monitorování léčiv. Pacienti mimo EU se budou muset spokojit se zákony, nařízeními a mechanismy pro biosimilars ve svých zemích a se zavedenými systémy farmakovigilance.

Právní předpisy EU vyžadují, aby měl každý léčivý přípravek buď smyšlený (obchodní) název nebo název účinné látky spolu s názvem společnosti/obchodní značkou. V případě biosimilars by se měla vzhledem k jejich zvláštním charakteristikám používat obchodní název, a nikoli mezinárodní nechráněný název účinné látky (INN)8. To je důležité kvůli jasné identifikaci a sledovatelnosti, aby bylo možné hlásit nežádoucí reakce na použití léčiva a monitorovat jeho bezpečné užívání. Někteří pacienti upozornili na to, že lékaři musí na lékařském předpisu vždy explicitně uvést obchodní značku, aby bylo možné správně identifikovat biologika, která jim lékaři předepisují.

 

Riziko: switch (záměna), vzájemná zaměnitelnost a substituce?

Všichni pacienti s revmatickým a muskuloskeletálním onemocněním připouštějí, že každá léčba a každý lék představuje určité riziko, stejně jako samotné onemocnění. Nicméně při rozhodování je stěžejní vyhodnotit, jaké riziko je přijatelné. Pacienti se mohou informovaně rozhodnout a zvolit léčbu, pouze pokud mají přístup ke spolehlivým informacím a faktům.

Mnozí pacienti se domnívají, že ponechání otevřené možnosti switche (záměny) (nahrazení léčby referenčním přípravkem léčbou biosimilar bez souhlasu pacienta), vzájemné zaměnitelnosti (střídání používání referenčního přípravku a biosimilar za předpokladu stejného účinku bez vědomí či souhlasu pacienta) a substituce (vydání jednoho léku namísto jiného ekvivalentního léku v lékárně bez vědomí předepisujícího lékaře a pacienta) by do jejich rozhodování vneslo nepřijatelnou míru nejistoty. Evropská léková agentura nedává žádná doporučení k tomu, zda mají být biosimilars vzájemně zaměnitelné se svým referenčním léčivým přípravkem.9 Není tedy jisté, že se to nebude dít. Zásady týkající se substituce jsou v kompetenci členských států EU.

Pacienti s revmatickým a muskuloskeletálním onemocněním musí vždy přesně vědět, jaké léky užívají. Naléhavě potřebujeme jasné metodické postupy napsané v jazyce srozumitelném pro laika a za přispění pacientů. Stejně jako u všech léků musí být pacienti schopni učinit plně informované rozhodnutí o tom, zda chtějí užívat biologikum nebo biosimilar. Musí být schopni přesně posoudit rizika a přínosy a potřebují nástroje, pomocí nichž budou moci se zdravotníky diskutovat o výhodách a nevýhodách.

 

Dostupnost

I když se obecně očekává, že biosimilars budou na trh uvedeny za nižší ceny než jejich originální referenční léčivé ekvivalenty, cenu určují tržní síly, odpovědné státní orgány na národní úrovni a hospodářská soutěž mezi výrobci originálních léčivých přípravků a výrobci biosimilars. Pacienti se proto obávají, že dostupnost cenově výhodnějších biosimilars může zvýšit tlak na zdravotníky ze strany provozovatelů zdravotnických zařízení a pojišťoven, aby předepisovali novější alternativu jenom kvůli nižším nákladům.

Pacienti jsou si vědomi, že na zdravotnické služby a pojišťovny v celé Evropě je vyvíjen ekonomický tlak, nicméně věří, že rozhodnutí týkající se předepisování biosimilars by mělo být uskutečňováno na základě klinických, nikoli finančních argumentů.

 

Jaké je stanovisko ligy EULAR k biosimilars?

V dokumentu „Doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) pro léčbu revmatoidní artritidy pomocí syntetických a biologických antirevmatických léčiv zmírňujících onemocnění: aktualizace 2013“ se píše, že inhibitory faktoru nádorové nekrózy (TNF, z angl. tumour necrosis factor) (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab a biosimilars), abatacept, tocilizumab a za určitých okolností rituximab se v zásadě považují za podobně účinné a podobně bezpečné léčivé přípravky. Na téma inhibitorů TNF uvádí EULAR ve svých doporučeních pět aktuálně registrovaných přípravků (viz výše) a zmiňuje rovněž biosimilars za předpokladu, že budou registrovány v USA nebo Evropě; Evropská léková agentura nedávno schválila registraci biosimilárního přípravku bs-infiximab. Konkrétně se zde uvádí, že „z aktuálních dat vyplývá, že minimálně jeden biosimilar, konkrétně CT-P13, má pro revmatoidní artritidu (RA) a axiální spondyloartritidu podobný profil účinnosti a bezpečnosti jako jeho originální protějšek infliximab.“10

 

Jakou pozici zaujímají národní členské organizace EULAR?

Některé národní pacientské organizace spadající pod EULAR již iniciativně vydaly vlastní stanoviska, která jsou určena členům a věnují se některým z výše diskutovaných bodů. Například:

Kypr: Kyperská liga proti revmatismu

„The 10 Commandments of access to biological treatments“ (10 přikázání pro přístup k biologické léčbě) Více zde

Pouze v řečtině

 

Německo: „Positionierung der Deutschen Rheuma-Liga Bundesverband e.V. zur Einführung von Biosimilars in Deutschland“ (Stanovisko Německého spolkového svazu Liga proti revmatismu k zavedení biosimilars v Německu)

Více zde

 

Spojené království:

„National Rheumatoid Arthritis Society (NRAS) position paper on biosimilar medicines“ (Stanovisko Národní společnosti pro revmatoidní artritidu (NRAS) k léčivým přípravkům biosimilar)

Více zde

 

„The Introduction of Biosimilars – Uncharted Waters?

Report from a Stakeholder Event held on 9 April 2014 at the Royal College of Physicians, London” (Uvedení léčivých přípravků biosimilars na trh – neprobádané vody? Zpráva ze setkání zainteresovaných subjektů konaného 9. dubna 2014 na Royal College of Physicians v Londýně)

Více zde

 

Kromě toho vydaly Kyperská revmatologická společnost, Portugalská revmatologická společnost a Španělská revmatologická společnost národní stanovisko k biosimilars:

 

Kypr: „Cyprus Rheumatology Society: Position statement on the use of biosimilars in rheumatic diseases“ (Kyperská revmatologická společnost: Stanovisko k využívání biosimilars při léčbě revmatických onemocnění)

Více zde

 

Portugalsko: „The Portuguese Society of Rheumatology position paper on the use of biosimilars“ (Stanovisko Portugalské revmatologické společnosti k využívání biosimilars)

Více zde

 

Španělsko: „Documento de posicionamiento de la Sociedad Española de Reumatología (SER) sobre farmacos biosimilars“ (Stanovisko Španělské revmatologické společnosti (SER) k léčivým přípravkům biosimilars)

Více zde

Ve španělštině a angličtině

 

Co je ještě třeba udělat?

Aby pacienti rozuměli přípravkům biosimilars, musí být hlavně k dispozici spolehlivé a aktuální informace. Pacienti a organizace sdružující pacienty potřebují informace podložené důkazy, na jejichž základě budou moci učinit informované rozhodnutí a zvolit léčbu. To je nanejvýš důležité právě při uvádění nových léčiv na trh. Vědecké pozadí biosimilars a jejich uvedení na trh je složité a pro laika těžko pochopitelné. Proto jsou pak vznášeny určité otázky a dopady léčby pomocí přípravků biosimilars vzbuzují mezi pacienty určité obavy a skepsi.

Stálý výbor osob postižených artritidou/revmatismem v Evropě (The Standing Committee of People with Arthritis/Rheumatism in Europe) proto doufá, že vědecká komunita sdružení EULAR včas poskytne pacientům s revmatickým a muskuloskeletálním onemocněním laicky zpracovaná shrnutí výsledků relevantních a důležitých studií, klinických hodnocení a revizí zahrnujících biosimilars. Jelikož budeme mít k dispozici stále více údajů o biosimilars, podložených důkazy, bylo by na místě, aby sdružení EULAR vypracovalo spolehlivé metodické postupy, doporučení a aspekty ke zvážení. Komunita evropských pacientů s revmatickým a muskuloskeletálním onemocněním by to velice ocenila a pacientům by to pomohlo zorientovat se a lépe porozumět využití přípravků biosimilars při léčbě těchto onemocnění.

Diana Skingle

Předsedkyně Stálého výboru osob postižených artritidou/revmatismem EULAR

Duben 2015

 

Zdroje:

1 'Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products' (EMA/ 837805/2011) 2 Směrnice 2001/83/ES, ve znění směrnice 2003/63/ES a směrnice 2004/27/ES 3 'Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products' (EMA/ 837805/2011) 4 World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs) [Metodické pokyny WHO o hodnocení podobných biologických léčivých přípravků (SBP)]. Expert Committee on Biological Standardization, Geneva, 19-23 October 2009 5 http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/docs/biosimilars_report_en.pdf 6 www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/index.html 7 EPF guidance document for patient organisations on the new EU legislation http://www.eu- patient.eu/globalassets/policy/pharmaceuticalpackage/epf-guidance-pharmacovigilance-for-patient- organisations.pdf?id=5382&epslanguage=en 8 Směrnice EU 2012/52/EU 9 “Guideline on similar biological medicine” The European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC5001767 68.pdf 10 „EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update“ [Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-18. doi:1136/annrheumdis-2013-204573]

Ke stažení v angličtině ve formátu pdf